封面新闻记者 谭羽清
在地球除南极洲外的各大洲陆地和海洋广泛分布着这样一类“神奇动物”：它们没有四肢，能在狭窄的地方快速游走；它们为了拥有颀长身形，不惜将左肺缩小；它们嘴巴小小，却能一口吞下比自己脑袋大几倍的猎物；它们视力听力不佳，但能通过敏锐的嗅觉甚至感受红外光捕获猎物.....
(相关资料图)
这类“神奇动物”就是蛇。目前全世界已知共有约4000种蛇类，它们栖息地多样，适应能力强，其中不乏一些天赋异禀的种类。
蛇类特有性状的演化遗传机制
然而，这种“神奇动物”起源于何时？它们为什么能拥有这些独特的天赋？中国科学院成都生物研究所李家堂团队基于大规模多组学技术与基因编辑等研究手段，全面揭示了蛇类起源及特殊表型演化的遗传机制，从基因层面给出了答案。
据本次论文的独立通讯作者李家堂研究员介绍，这些“答案”不仅能揭示蛇类的身世和秘密，还将为脊椎动物乃至人类的相关研究提供支撑和启示：“蛇类处于脊椎动物演化的关键节点，是脊椎动物中的重要类群。研究率先启动了全球蛇类大规模组学研究，阐明了四肢缺失、肺不对称发育等特殊表型的遗传机制，对理解脊椎动物复杂表型的演化具有重要意义，将为人类相关疾病的防治提供重要科学支撑，推动了相关学科的发展。”
6月19日，研究成果以“Large-scale snake genome analyses provide insights into vertebrate development（大规模的蛇基因组分析为脊椎动物的发育提供了见解）”为题，线上发表于国际期刊《细胞（Cell）》，并将于7月6日以封面文章形式刊登于《细胞（Cell）》纸质版。
重构高支持率蛇类系统发育树
进一步印证“蜥蜴祖先”假说
蛇是历经上亿年的漫长演化而形成的一个特殊生物类群，它们分布广泛，对维护生态平衡有着重要作用。但以往对蛇类的系统发育基因组学相关研究较少，且多是针对某个单一属或科的研究，缺乏广泛、深入的视角。
而本次李家堂研究团队基于多种高通量测序技术，从头组装了来自12个不同科的14个高质量参考基因组，其中12个为染色体水平。同时，结合大量的多组织转录组测序数据及基因编辑等功能实验，深入探讨了蛇类的起源及表型演化遗传机制。
采访中，本次发表论文的共同第一作者，中国科学院成都生物研究所助理研究员任金龙介绍，由于本次研究涉及物种广泛，部分科的蛇类分布在海外，研究团队还在国际上展开合作，以获取北美洲的玉米蛇、非洲屋蛇与柬埔寨的红尾筒蛇等蛇类的基因组序列。
李家堂表示，这项研究花费了近5年时间，覆盖了全球包含84%蛇类物种的科，为这一类群的系统发育研究给予了全面的解析。本次研究成果的重要亮点之一是构建了迄今最有力的蛇类系统发育框架，进一步支持了蛇类起源于蜥蜴这一观点。
蛇类系统发育框架
通过时间校正的蛇类系统发育框架可以看到，蛇类起源于~1.18亿年前早白垩纪，与最近缘的蜥蜴是姐妹枝，这提示蛇类的祖先可能是某种蜥蜴。
“虽然在研究过程中我们参考了大量以前的资料，但以往的观点多是基于物种的少量基因片段数据得出的，推导出的结果不确定性较高，而我们本次的研究是基于物种的全基因组，即几乎全部遗传信息，在这样海量数据的支撑下，印证的假说、得到的结果支持率是非常高的。”对于本次成果的突破性、独创性任金龙解释道。
在本次成果的媒体通气会上，中国科学院成都生物研究所科技处处长李东则说道：“此项工作为爬行动物大规模组学研究奠定了重要基础，对于我们理解脊椎动物的演化历史有着重要的意义，将会推动脊椎动物演化生物学学科的发展。”
基因测序+试验研究
多学科交叉揭示“蛇类天赋”密码
作为一类特殊的爬行动物，蛇类的身上散布着众多谜团，包括但不限于：为什么它们会失去四肢？是什么导致蛇类的肺左右不对称发育？它们如何能吞食超过自己头部大小的食物？蛇类的红外线感应能力从何而来？
对于蛇类这些特殊的“天赋”，科研人员利用高质量染色体水平基因组、大规模转录组、基因编辑小鼠试验、细胞学试验等多学科交叉技术手段，在基因序列与功能层面进行了进一步“解密”。
蛇类四肢缺失、身体延长、内脏器官不对称发育等重要遗传机制
例如，蛇类的四肢丢失除了是受一个叫做ZRS增强子的DNA序列影响外，还可能是由PTCH1基因编码蛋白的3个氨基酸残基的缺失以及四肢发育相关基因调控区的结构变异等遗传因素导致的。控制器官对称发育的DNAH11和FXJ1B基因丢失则可能是蛇类为适应身体延长，肺左右不对称发育的关键原因。
蛇类头骨特化以吞食超过自己头部大小的食物。研究发现7个与头骨发育有关的基因（HOX7, MMP14, ALX1, LIMK2, CHST11, KAT6B和TCOF1）受到强烈正选择可能是蛇类头骨特化的遗传基础。与消化有关基因的丢失（GHRL, GHSR及MALR1），适应性演化（GBA2和TRYP2），新演化（CFH和CASR）与快速演化（ONECUT1）则可能使蛇类能够适应一次性吞下巨大的食物然后长时间不进食的“暴饮暴食”饮食节奏。
盲蛇和红外感应蛇类的演化
而蟒蚺类蛇和蝮蛇拥有的特殊红外感受器官——唇窝和颊窝，也是在多种遗传因素的共同影响下出现的。研究发现这两类蛇中，与温度感受相关基因发生快速演化或受到强烈正选择；除此之外，与热响应有关的PMP22及与三叉神经发育相关的NFIB基因的调控元件在这两类蛇中发生趋同快速演化，这提示除编码基因的贡献外，非编码调控元件的快速演化同样是此类蛇红外感受能力产生的遗传基础。
此外，本次研究还对蛇类脊椎数增加、外耳道消失以及味觉感受等性状演化的遗传机制进行了探索，并解析了盲蛇视觉丧失和专食蚂蚁等穴居适应特性的分子机制。
深入蛇类基础科学研究
未来于医疗、药品、仿生等领域应用场景广泛
据李家堂介绍，本次进行深入全面的蛇类基础研究，对理解脊椎动物复杂表型的演化具有重要意义，还将为人类相关疾病的防治提供重要科学支撑，推动相关学科的发展。而团队会在本次研究的基础上，围绕蛇毒等重要遗传资源的挖掘和运用，为抗蛇毒血清及蛇毒衍生药物的研发提供科学支撑。
蛇类基因组演化特征
“在人类疾病这方面，对蛇类基因的研究能为先天性肺病和肢体畸形等疾病提供遗传层面上的重要参考信息。”李家堂表示，例如，对于先天性肺病而言，蛇类是一种很好的模式动物，因为现在常用的实验小鼠的两侧肺是对称的，较难进行相关研究，而蛇类具有先天的肺左右不对称的发育特征，便于研究人员进一步找到一侧肺终止发育的原因。
目前，已经有多种蛇毒制成的药品在抗凝血、降血压等方面得到应用，而进行蛇类遗传方面研究，解码蛇毒相关基因有助于更好地利用蛇毒资源。
对此，李家堂解释：“蛇毒的主要成分是蛋白质和多肽，部分成分对某些疾病具有治疗效果。这些蛋白质是经过转录、翻译等过程从DNA到RNA再到蛋白质的。如果我们能明确这些蛋白质形成的‘通路’，就可以对它们进行调控修饰，让它们更好地为我们所用。就是说从DNA到RNA到蛋白质的调控网络上，进行遗传研究得到的数据能提供很大的保证。”
除此之外，对蛇类遗传、表型的相关研究，也有望在将来得到广泛的应用，如蛇类能通过唇窝和颊窝灵敏地对红外光变化进行探测，这一特性在温度探测相关的仿生领域具有很好的参考、应用价值。
未来，为了能更好地利用蛇类开展演化发育生物学研究，李家堂团队还将聚焦开发玉米蛇为模式动物，“大量的野生蛇类是保护动物，而有毒蛇类饲养存在风险，因此，我们选择了玉米蛇这种无毒的宠物蛇进行模式动物的开发。希望我们的胚胎体系建立起来后，可以从蛇类的演化发育生物学领域为科学家提供更多帮助，也希望未来对人类医学健康能够起到很好的作用。”
（本文图片、视频由中国科学院成都生物研究所提供）
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